1941年7月，日军在扩充和整编了伪军后，重新调整部署，开始发动对盐阜地区空前规模的大“扫荡”。上旬，日军以第15师团、独立混成第11旅团各一部，接替独立混成第12旅团在长江北岸及运河沿线各据点的防务，然后以第12旅团全部，伪军第1、第2集团军各一部，集结于东台、兴化、射阳等地；以第17师团一部集结于陈家洋；以海军炮艇队巡逻于苏北沿海海面，从而对盐城形成了包围的态势。

　　盐城是中共中央华中局和新四军军部所在地，为华中敌后抗日根据地的军事、政治中心。新四军军部曾试图保卫盐城，并作了相应部署。但鉴于日伪兵力占有绝对优势，为保存有生力量，乃决定采取避免主力决战，以游击消耗、疲惫来敌，创造条件进行反击的方针。新四军军部的部署是：以第3师第7旅位于建阳湖垛和秦南仓之线，打击由射阳、兴化方向来犯之敌；以第8旅位于东沟、益林和盐城以北地区，钳制陈家洋南下之敌；以第1师第2旅位于盐城以南地区，阻击由东台北犯之敌；以第1师主力在苏中地区钳制当面之敌，适时发动攻势，配合盐阜地区反“扫荡”。同时，在苏中、盐阜地区向人民群众进行广泛深入的动员，组织群众破坏道路，坚壁清野。新四军军部为便于指挥，于7月10日转移至建阳县湖垛(今建湖县建湖镇)，21日起又移至阜宁以西的刘家舍、任家桥、陈集等地。

　　7月20日，日伪军共1．7万余人，由东台、兴化、射阳和陈家洋同时出动，采取闪击战术，合击盐城。新四军各部按既定部署，以阻击、袭击、伏击等手段与敌周旋；主力迅速跳出敌包围圈，转向敌之侧后。20日上午，由射阳湖出动的日伪军1000余人，乘汽艇30余艘，在飞机掩护下，分两路向建阳县西南之蒋营进犯。第7旅第21团第2营依托有利地形进行阻击，毙伤日伪军100余人后主动撤出战斗。日伪军占蒋营后续犯收成庄，又遭第21团第9连伏击，毙日伪军30余人。22日，第19团于益林、东沟地区抗击由建阳来犯的日伪军1000余人，毙伤其200余人后撤出战斗。第20团于顾殿堡击伤伪军汽艇一艘，毙伤伪军80余人。其余各路之敌，均遭到程度不同的阻击与袭扰。22日，新四军部队主动撤离盐城，分进合击的日伪军扑了一个空，立即对盐城周围地区进行“清剿”，控制水陆交通要道，实行分割封锁。日军利用特制的装甲汽艇，逐片搜索新四军主力部队和新四军军部。这种汽艇专门用于水网地区作战，艇上的装甲塔台，航行时高于河岸，指挥员和重机枪手均置于塔台内，对新四军隐蔽行动和伏击造成一定困难。日军利用汽艇水陆并进，调动迅速。28日占阜宁，29日占东沟、益林，所到之处，人民横遭劫难。

　　这时，第2旅在盐城以南之伍佑、大岗、秦南仓地区，分散游击牵制敌人。第7、第8旅尾随进犯东沟、益林之敌，积极行动，先后击沉日军汽艇6艘，歼日伪军数百人。地方武装及民兵积极配合作战，伏击散敌，夜袭据点，塞河断路，使日伪军日夜不宁，疲于奔命。

　　为了打破日军对盐阜地区的“扫荡”，最大限度地把日伪军吸引至苏中地区，以保障中共中央华中局和新四军军部的相对安全，在军部部署下，第1师在苏中地区发动攻势。第1旅在泰兴、海安、泰州地区发起攻击：7月23日攻克蒋垛，30日收复黄桥，8月2日攻克古溪，以及加力、季家市、天星桥、孤山等据点，共毙伤日伪军1000余人。接着又围攻姜堰和泰兴。但是，“扫荡”盐阜地区的日军仍不为所动。第1旅决心攻其必救，以主力围攻日军独立混成第12旅团在苏中的巢穴泰州。日军十分惊慌，被迫回援泰州。与此同时，第3旅也在南通、如皋境内连克金沙、马塘、石庄等重要据点。日军“扫荡”得之于北，失之于南，被迫北师南调，陷于顾此失彼的被动地位。

　　8月上旬，日军将“扫荡”盐阜地区的兵力大部分南调苏中。从8月13日起，集中1万余人，对苏中进行凶残的报复“扫荡”。日伪军先后占领李堡、栟茶、掘港、马塘、双甸、岔河、石港、三余、大中集、潘家等集镇，进行疯狂的烧杀掳掠。第1师只以少数兵力分散游击，主力适时跳出“扫荡”圈，寻机歼敌。并以一部兵力破坏黄桥至泰兴的公路，在北刘桥、林梓、丰利、石港、掘港、任家旗杆等地作战数十次，给日伪军以重大杀伤。

　　在日军回师苏中之际，北线的第3师和第1师第2旅，乘机进行反击。7月29日收复阜宁。8月1日收复东沟。8月9日，第1、第3师各一部，分5路反攻盐城地区，相继收复湖垛、上冈等地。8月15日，第2旅第4团第3营及特务连向盐城东南的裕华镇发起攻击。部队突破第1道防御工事时，日军施放毒气，战斗形成对峙。这时，日军由大中集先后两次派兵增援，第1次100余人全被歼灭，第2次援兵途中又遭伏击。第2旅第4团第1营及第6团第1营乘胜追击，直逼大中集，乘势攻克该镇，全歼伪军1个营300余人。16日晚，围攻裕华镇的部队再一次发动进攻，激战3小时，终于攻克该据点，全歼日军1个小队，毙30余人，俘5人。裕华镇和大中集战斗的胜利，使盐城之敌极为恐慌。日军为保持盐城附近的占领区，又被迫从苏中抽调部分兵力北返。至8月底9月初，日伪军的“扫荡”部队陆续撤返原防，对苏北、苏中的大规模“扫荡”告一段落。第3师乘势拔除了一些深入根据地的伪军据点。9月20日，第22团攻克涟水东北工事坚固的郑潭口据点，一举歼灭守点伪军600余人、来援日伪军300余人，救出被抓群众100余人。

　　在一个多月的反“扫荡”作战中，新四军第1、第3师和苏北、苏中人民，在中共中央华中局和新四军军部统一指挥下，军民一致，军政一致，密切配合，积极策应，以灵活机动的战略战术，使敌人顾此失彼，南北折返，疲于奔命。此次反“扫荡”，新四军共作战135次，毙、伤、俘日伪军3800余人，击沉日军汽艇30余艘，缴获步枪3324支以及其他装备一部，并获得了在水网地区反“扫荡”的作战经验，进一步提高了坚持敌后斗争的信心。新四军在战斗中亦伤亡近千人。由于国民党顽固派韩德勤趁日军“扫荡”之机，先后侵占了阜宁的益林地区和泗阳的程道口地区，使新四军腹背受敌，未能及时收复盐城。