日军在夏季的多次“扫荡”收效甚微，乃从1940年8月下旬起，陆续从苏南增调第15师团步兵第67联队，从苏中增调独立混成第12旅团，加上淮南的独立混成第13旅团计7000余人，另附伪苏浙皖绥靖军所属扬州、蚌埠地区伪军共达万余人进行运河、淮河、长江间的“三河作战”，对淮南津浦路东抗日根据地实施规模空前的大“扫荡”，企图以1个月时间，摧毁路东抗日根据地，消灭新四军路东部队主力及指挥机关，阻止新四军与八路军的会合，以保障伪首都南京及津浦铁路运输线的安全。

　　1940年9月4日，日伪军从来安、天长、六合、高邮、明光、五河、张八岭等据点出动“扫荡”路东根据地。采用的战术是：7路进兵，分进合击，达成企图后即改为齐头并进，每路相距不到10公里，遇新四军主力时，各路即迅速迂回，互相策应，以达寻歼之目的。

　　中共中央中原局及新四军江北指挥部针对来犯日伪军之企图，决心以第4支队机关及第9团留守路西，协同江北游击纵队防备皖西国民党军乘隙进犯；以第4支队第7、第14团，第5支队第8团，以及路东的4个独立团共7个团的兵力进行反“扫荡”作战。鉴于日伪军兵力强大，来势凶猛，决定以大部主力在内线实施分散游击，袭击疲惫敌人；以第8团等一部兵力在外线向敌占城镇和交通线进攻，牵制日军，配合内线歼敌。9月5日起，新四军各部队相继展开反“扫荡”作战。

　　日伪军大兵团分进合击虽取得一些进展，相继侵占了竹镇、汊涧、半塔集、大田郢、盱眙县城，但由于新四军与地方武装、人民群众紧密配合，空室清野，灵活穿插，以袭击、伏击战术与敌周旋，疲惫敌人，使其到处扑空挨打。1940年9月7日，六合之敌指挥机关60余人在向竹镇开进途中，遭第14团第3营伏击，并将其包围于盘山以南。战斗相持5个小时，歼敌20余人，其中毙敌指挥官1名。敌大为恐慌，急调24架飞机轰炸营救始得逃脱。11日，第7团由淮宝地区南渡三河参战，与侵占盱眙之日伪军恶战3次，歼敌一部。团政治委员徐世奎在战斗中牺牲。同日，自来桥之日伪军千余人3路进犯涧溪，在白沙王被独立第3团击溃，3个连被全歼。由竹镇向张山集进犯之日伪军700余人，被独立第1团击溃。高邮之敌在11架飞机配合下进占新集，被第8团击退。由来安出发向北“扫荡”之日伪军140余人，在崔子岗遭第7团第3营英勇阻击，45名日军死伤42名。

　　在新四军不断袭扰、猛烈打击下，日伪军疲惫不堪，连续受挫，被迫提前于17日分路回窜，结束“扫荡”。